Cardiopatia hipertensiva

Introdução



A visão atual da insuficiência cardíaca é diferente em relação ao início do século XX, quando as principais causas de insuficiência cardíaca congestiva eram miocardiopatia hipertensiva e valvopatias, especialmente estenose mitral. Atualmente, a insuficiência cardíaca é vista como doença de progressão lenta, permanecendo compensada por muitos anos, tendo como principal causa a miocardiopatia isquêmica, seguida pelas miocardiopatias idiopática e hipertensiva; no Brasil, a miocardiopatia chagásica ainda é prevalente.

A síndrome da insuficiência cardíaca é conseqüência da incapacidade dos ventrículos em bombear quantidades adequadas de sangue para manter as necessidades periféricas do organismo. Essa síndrome era descrita primariamente como um distúrbio hemodinâmico. De acordo com esse modelo, a insuficiência cardíaca sobrevém após agressão cardíaca, que prejudique sua habilidade de ejetar sangue, levando à diminuição do débito cardíaco, com conseqüente baixo fluxo renal, levando à retenção de sódio e água e ao surgimento de edemas periférico e pulmonar. Esse pensamento foi a base para o uso de digitálicos e diuréticos no tratamento dessa entidade. A despeito dos controles da retenção hídrica e da freqüência cardíaca, a insuficiência cardíaca progredia, levando o paciente inexoravelmente ao óbito.

Atualmente, a insuficiência cardíaca tem sido vista como uma doença da circulação e não apenas do coração. Quando o débito cardíaco cai após agressão miocárdica, mecanismos neuro-hormonais são ativados com o objetivo de preservar a homeostase circulatória. Embora originalmente vista como uma resposta compensatória benéfica, a liberação endógena de neuro-hormônios vasoconstritores parece exercer papel deletério no desenvolvimento da insuficiência cardíaca congestiva, pelo aumento da sobrecarga de volume e da pós-carga do ventrículo com contratilidade já diminuída. Isso leva à progressão da insuficiência cardíaca já existente. Esses neuro-hormônios podem exacerbar as anormalidades metabólicas já existentes, ocasionando o aparecimento de arritmias cardíacas. Por esses mecanismos, a ativação neuro-hormonal contribui de maneira significativa para os sintomas de insuficiência cardíaca, assim como está envolvida na alta mortalidade dos portadores dessa doença.



Mecanismos compensatórios



Para compensar a perda de células miocárdicas, mecanismos hemodinâmicos e neuro-hormonais são ativados com o objetivo de aumentar a força contrátil do miocárdio não lesado e, dessa forma, preservar a função cardíaca. Inicialmente, a incapacidade de esvaziamento dos ventrículos durante a sístole resulta em aumento das pressões de enchimento ventriculares direito e esquerdo, aumenta a distensão diastólica das células miocárdicas não lesadas, levando ao aumento de sua contração (princípio de Frank-Starling). Por outro lado, a diminuição do volume sistólico ejetado para a raiz aórtica leva à ativação do sistema nervoso simpático, com resultante estimulação dos receptores ß-adrenérgicos miocárdicos, aumentando a força e a freqüência da contração. Esses dois mecanismos compensatórios envolvem vias intracelulares cálcio dependentes diferentes, porém complementares. Enquanto a ativação simpática aumenta a liberação de cálcio para os miofilamentos, a dilatação ventricular aumenta a sensibilidade dos miofilamentos ao cálcio. Embora os mecanismos hemodinâmicos e neuro-hormonais visem ao aumento do inotropismo do coração lesado, aumenta por outro lado a tensão diastólica da parede ventricular, levando à alteração de sua arquitetura e ao aumento de seu consumo energético. Com o objetivo de evitar esses efeitos estruturais e funcionais adversos, a circulação tenta regular, de maneira fina, a magnitude da dilatação ventricular e a ativação simpática. Em primeiro lugar, o aumento da tensão diastólica na parede ventricular induz a produção de proto-oncogenes específicos (c-fos e c-myc), que levam à síntese de novas proteínas miofibrilares. O aumento subseqüente da espessura da parede ventricular reduz a dilatação ventricular por distribuir o excesso de tensão por meio do aumento do número de sarcômeros. Além do mais, as proteínas miofibrilares sintetizadas durante o estresse hemodinâmico têm as características bioquímicas do miocárdio fetal e são bioenergeticamente mais eficientes do que as isoformas presentes no adulto. Assim, tanto quantitativa quanto qualitativamente, a hipertrofia cardíaca reduz o gasto energético do coração com sobrecarga volumétrica, às custas, porém, de diminuição da eficiência contrátil. Por outro lado, a distensão atrial durante a diástole, com aumento da sua pressão, estimula os barorreceptores que inibem a via eferente simpática do centro vasomotor, situado no sistema nervoso central, levando a sua supressão. A distensão atrial leva ainda à secreção do fator natriurético atrial, que inibe a liberação de noradrenalina e as ações desse neurotransmissor nos vasos sanguíneos periféricos. Esse peptídeo também tem efeito de vasodilatação direta e natriurese, reduzindo a sobrecarga hemodinâmica dos ventrículos. Juntos, esses mecanismos compensatórios têm um papel fundamental em limitar as conseqüências adversas secundárias à dilatação ventricular e à ativação simpática.

Por meio de combinações entre dilatação e hipertrofia ventricular e da ativação de forças vasoconstritoras e vasodilatadoras, o organismo busca equilíbrio hemodinâmico e neuro-hormonal com o objetivo de restaurar a função cardíaca às custas de mínimo gasto energético.



Liberação normal e anormalidades da regulação central de neuro-hormônios na insuficiência cardíaca.



As alterações da função cardíaca que colocam em risco o fluxo sanguíneo cerebral são detectadas pelos receptores sensoriais localizados no coração e nos grandes vasos. Esses receptores normalmente enviam impulsos para o sistema nervoso central inibindo dois mecanismos vasoconstritores: o sistema nervoso simpático e a liberação de vasopressina da pituitária. Quando estimulados por queda no débito cardíaco ou na pressão arterial sistêmica, no entanto, esses barorreceptores atuam no sentido de diminuir o número de impulsos inibitórios tônicos, levando, dessa forma, à liberação de neuro-hormônios do sistema nervoso central. O sistema nervoso simpático e a vasopressina interagem aumentando a pressão arterial sistêmica e o volume intravascular, tentando, dessa forma, manter a perfusão cerebral. Com a elevação da pressão arterial sistêmica e a conseqüente estimulação dos barorreceptores, há a restauração da inibição tônica da atividade neuro-hormonal, havendo diminuição da liberação de vasopressina e noradrenalina, restabelecendo-se o equilíbrio.

Na insuficiência cardíaca congestiva, no entanto, a habilidade dos barorreceptores atriais e arteriais em suprimir a atividade simpática e a liberação de vasopressina do sistema nervoso simpático está muito prejudicada. Os barorreceptores atriais esquerdos, estimulados cronicamente pelo aumento da pressão arterial secundária à expansão volêmica, passam a não mais reconhecer as alterações pressóricas e sua resposta a estímulos se torna muito diminuída. Dessa forma, mesmo com a restauração dos níveis pressóricos, os barorreceptores, agora com importante disfunção, não mais enviam mensagem inibitória ao sistema nervoso central, permanecendo o sistema nervoso simpático ativado, assim como permanece aumentada a liberação de vasopressina, levando às excessivas vasoconstrição sistêmica e expansão volumétrica intravascular.

As causas para explicar a disfunção dos barorreceptores na insuficiência cardíaca são desconhecidas, mas acredita-se que possam estar relacionadas a: 1) alterações na complacência atrial, assim como ruptura e fragmentação das terminações dos receptores atriais; 2) alterações da bomba Na-K localizada na membrana celular suscetível à distensão; 3) alterações do fluxo e da complacência arterial, que estão diminuídos na insuficiência cardíaca. Anormalidades similares dos barorreflexos arteriais têm sido demonstradas tanto na insuficiência cardíaca experimental como clínica. A estimulação dos barorreflexos arteriais nesses pacientes pode aumentar ao invés de inibir a atividade simpática. Essa disfunção do barorreflexo é altamente limitante para a circulação, levando à liberação de neuro-hormônios vasoconstritores, mesmo quando a perfusão cerebral já esteja restaurada. Conseqüentemente, a maior parte dos pacientes com insuficiência cardíaca demonstra excessiva ativação do sistema nervoso simpático em repouso, ou durante o exercício; essa atividade reflete-se clinicamente por aumento nos níveis de noradrenalina plasmática.



Mecanismos adaptativos à estimulação adrenérgica



A circulação se adapta à estimulação adrenérgica prolongada. Os sinais de hiperatividade adrenérgica aparecem imediatamente após o início da insuficiência cardíaca. Os pacientes com insuficiência cardíaca aguda têm taquicardia importante e clinicamente podem demonstrar sinais de vasoconstrição cutânea e renal. Por outro lado, pacientes com insuficiência cardíaca congestiva crônica compensada, a despeito dos altos níveis de catecolaminas circulantes, não têm freqüência cardíaca elevada e sinais de excessiva vasoconstrição periférica. Essas observações sugerem a ocorrência de alguma adaptação em pacientes com estimulação adrenérgica prolongada. A capacidade do coração com disfunção em responder à ação de catecolaminas endógenas ou exógenas torna-se muito atenuada. Essa resposta reduzida não está relacionada à perda do número de elementos contráteis, desde que o miocárdio com disfunção tem resposta normal aos digitálicos e ao cálcio, mas parece estar relacionada a uma deficiência específica de AMP cíclico intracelular.

A causa para essa deficiência ainda não foi esclarecida, mas parece ser devida a um defeito na via ß-adrenérgica, que tem sido identificada tanto experimental como clinicamente. O miocárdio deficiente torna-se depletado em catecolaminas, possivelmente por um problema tanto na síntese como na captura de catecolaminas. Além disso, a densidade dos receptores ß-adrenérgicos está muito diminuída no miocárdio com disfunção importante, e essa diminuição no número de receptores está associada à diminuição proporcional na atividade de adenil-ciclase e na contração muscular quando estimulada por ß-agonistas. No miocárdio ventricular, a regulação inibitória dos receptores adrenérgicos afeta seletivamente os receptores ß1, preservando os receptores ß2, que passam a ter papel de suporte inotrópico relevante nos pacientes com insuficiência cardíaca. Essas alterações são conseqüência direta da excessiva atividade simpática presente nesses pacientes, desde que o grau de inibição dos receptores ß-adrenérgicos no miocárdio de pacientes com insuficiência cardíaca tem correlação com a concentração de norepinefrina no seio coronário. Redução similar na resposta às catecolaminas não é observada no rim e nos vasos sanguíneos periféricos, onde a atividade neurotransmissora simpática está aumentada e não atenuada. Portanto, a dessensibilização às catecolaminas, em resposta à atividade simpática prolongada, parece ocorrer seletivamente no miocárdio. Os efeitos vasoconstritores periféricos da ativação simpática na insuficiência cardíaca congestiva crônica podem ainda estar limitados pela liberação de vasodilatadores endógenos, especialmente o fator natriurético atrial. Esse fator parece ser particularmente efetivo, na circulação renal, em antagonizar os efeitos dos vasoconstritores adrenérgicos.



Neuro-hormônios vasoconstritores



Sistema renina-angiotensina-aldosterona

A diminuição do fluxo sanguíneo renal é detectada pelos receptores sensoriais nas arteríolas renais. A estimulação desses barorreceptores leva à liberação de renina pelo rim, um efeito que pode ser potencializado pela diminuição da oferta de sódio ao túbulo distal e pela estimulação dos nervos simpáticos renais. A ativação do sistema renina-angiotensina contribui para aumentar ainda mais o tônus vascular e a retenção de sódio induzida pela atividade simpática. Reduções no débito cardíaco resultam em aumento dos níveis de atividade de renina plasmática, angiotensina II e aldosterona, com concomitante vasoconstrição e retenção de sódio. No entanto, assim que a compensação ocorre, os mecanismos neuro-hormonais retornam ao normal. Os estudos em pacientes também indicam que nos estágios iniciais de disfunção ventricular esquerda assintomática, a atividade de renina plasmática ainda é normal. Os barorreceptores atriais e arteriais ainda são funcionalmente normais nessa fase aguda, e assim, com a restauração das pressões arterial e atrial, ocorre o barorreflexo inibitório para o sistema nervoso simpático e o hormônio atrial natriurético é liberado. Juntos, esses dois mecanismos inibem a ativação do sistema renina-angiotensina e ocorre a homeostase circulatória, sem alterações na resistência vascular sistêmica e no balanço de sódio, a não ser que o grau de lesão miocárdica tenha sido muito extenso. Mas, se as alterações hemodinâmicas persistem, a insuficiência cardíaca entra numa fase crônica, em que ocorre o desbalanço entre forças vasoconstritoras e vasodilatadoras endógenas (Tab. 1). Dessa forma, ocorre predominância de forças vasoconstritoras e atenuação de forças vasodilatadoras, levando à queda do débito cardíaco, com conseqüente redução do fluxo sanguíneo renal e liberação de renina e ativação do sistema renina-angiotensina, que permanece ativado e contribui de maneira importante para a deterioração da função miocárdica. Além da ativação do sistema renina-angiotensina circulante, a existência de um sistema renina-angiotensina tecidual já está bem estabelecida. O sistema renina-angiotensina tecidual e a produção local de angiotensina II parece contribuir para a manutenção do tônus vascular aumentado na insuficiência cardíaca.

Em contraste ao sistema renina-angiotensina tecidual vascular, menos se sabe a respeito do envolvimento do sistema renina-angiotensina cardíaco na insuficiência cardíaca. Em modelos animais experimentais de insuficiência cardíaca, a atividade da enzima conversora de angiotensina está aumentada, enquanto as atividades de renina e da enzima conversora de angiotensina plasmáticas não estão elevadas. Tanto em corações humanos normais como com insuficiência cardíaca, tem sido demonstrada a presença de receptores de angiotensina II funcionais. Outros achados sugerem que a angiotensina II cardíaca, sintetizada localmente, pode influenciar o estado inotrópico do coração, tanto direta como indiretamente, facilitando a liberação de norepinefrina das terminações nervosas simpáticas cardíacas. Além disso, vários estudos indicam que a angiotensina II sintetizada no coração possa contribuir para o processo de remodelação ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca. A angiotensina II promove o crescimento de miócitos cardíacos, ainda facilitado pelo aumento da liberação de norepinefrina (induzida pela angiotensina II) das terminações nervosas simpáticas. Portanto, o aumento da síntese local de angiotensina II no miocárdio parece estar envolvido no processo de remodelação ventricular, que ocorre com a dilatação cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca (Fig. 2). O aumento da síntese de angiotensina II no miocárdio também parece ter um papel no aumento de incidência de arritmias ventriculares em pacientes com disfunção ventricular esquerda.

A presença de dois diferentes sistemas renina-angiotensina, o plasmático e o tecidual, pode explicar alguns dos achados clínicos em pacientes com insuficiência cardíaca. Por exemplo, o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina produz vasodilatação renal e perda de sódio, a despeito dos níveis de atividade de renina plasmática estarem normais. Além do mais, no estudo CONSENSUS, houve baixa correlação entre alterações nos níveis de angiotensina II ou aldosterona e atividade de enzima conversora de angiotensina plasmática. Esses dados sugerem que a atividade de enzima conversora de angiotensina plasmática não reflete a atividade de enzima conversora de angiotensina tecidual, e que este último possa ser o sistema funcional mais importante na manutenção do tônus vascular. A ativação local do sistema renina-angiotensina tecidual, com a respectiva produção de angiotensina II, ocorre precocemente na insuficiência cardíaca e parece contribuir para a progressão dessa síndrome muito anteriormente à ativação do componente plasmático desse sistema.

A Aldosterona também é um importante indutor da fibrose, tanto intersticial, quanto perivascular, por ação direta sobre o miocárdio e fibroblastos, por efeito sobre colagenases e pela modulação dos efeitos da angiotensina, através do aumento do número de receptores AT.



Endotelina

Além dos mecanismos neuro-hormonais ativados sistemicamente, e que afetam todo o leito vascular de maneira inespecífica, os mecanismos vasorreguladores locais têm papel importante em modular o fluxo sanguíneo regional, que é dependente da demanda metabólica local. A endotelina liberada das células endoteliais é a substância com maior potência vasoconstritora conhecida para as células musculares lisas.

Existem três tipos de endotelina descritos e os estímulos para sua liberação das células endoteliais incluem: norepinefrina, vasopressina e interleucina-1. Em pacientes com insuficiência cardíaca, os níveis de endotelina estão duas a cinco vezes aumentados e parece ser um neuro-hormônio que é liberado precocemente na insuficiência cardíaca, contribuindo para a vasoconstrição presente nesses pacientes.



Arginina-vasopressina

Altos níveis de vasopressina circulante têm sido demonstrados em pacientes com insuficiência cardíaca. É liberada pela hipófise posterior, pelas ações da angiotensina II e pela norepinefrina, tendo sua liberação facilitada pela disfunção dos barorreceptores que impedem a inibição do centro vasomotor no cérebro. Os estudos indicam que a vasopressina é liberada precocemente na insuficiência cardíaca, mesmo em pacientes com disfunção ventricular esquerda ainda assintomáticos. Os níveis de vasopressina aumentam com a gravidade da insuficiência cardíaca e não se correlacionam com a osmolalidade plasmática. Embora o mecanismo para a liberação precoce de vasopressina não esteja esclarecido, esse hormônio parece contrabalançar o efeito do fator natriurético atrial, que tende a produzir perda de sódio e água. O maior efeito da vasopressina, no entanto, é levar ao aumento da resistência vascular periférica, contribuindo para o aumento do tônus vascular em pacientes com insuficiência cardíaca.
Tabela 1. Ativação neuro-hormonal — equilíbrio entre fatores vasoconstritores e vasodilatadores.

Vasoconstritores
Vasodilatadores

Norepinefrina
Dopamina

Angiotensina II
Prostaglandinas

Vasopressina
Fator atrial natriurético

Endotelina
Fator relaxante do endotélio


Neuro-hormônios vasodilatadores



Além dos neuro-hormônios que exercem efeitos vasoconstritores nos pacientes com insuficiência cardíaca e que são os predominantes, existe também a produção de substâncias vasodilatadoras, que são dopamina, fator relaxante derivado do endotélio, prostaglandinas vasodilatadoras e hormônio natriurético atrial.



Hormônio atrial natriurético: O peptídeo natriurético atrial é liberado dos grânulos secretores presentes nos átrios, após distensão dos mesmos. Seus principais efeitos ocorrem sobre a vasculatura periférica e os rins, induzindo vasodilatação e excreção de sódio e água, e seus níveis são elevados precocemente na insuficiência cardíaca.

Apesar do aumento dos níveis de fator natriurético atrial, os pacientes com insuficiência cardíaca continuam apresentando aumento das resistências renais, esplâncnica e vascular do antebraço, sugerindo que seu efeito seja fraco para contrabalançar a vasoconstrição presente nos pacientes com insuficiência cardíaca. Existe ainda uma diminuição da resposta dos órgãos-alvo dos pacientes com insuficiência cardíaca à ação do fator natriurético atrial, que não respondem com natriurese e diurese à infusão do hormônio.



Óxido Nítrico: O endotélio vascular produz vasodilatadores locais importantes, incluindo o ON, antes chamado de Fator de Relaxamento Derivado do Endotélio, cuja liberação é fluxo-dependente. Não se conseguiu demonstrar diminuição da produção local de óxido nítrico em pacientes com insuficiência cardíaca. Por outro lado, a liberação da endotelina, com potente efeito vasoconstritor, encontra-se bastante elevada nessa síndrome, levando, como resultante final, à vasoconstrição vascular.



Efeitos celulares dos neuro-hormônios



A estimulação neuro-humoral cronicamente leva à remodelação cardíaca e vascular, provavelmente acelerando a progressão da insuficiência cardíaca.

Os neuro-hormônios, em particular a angiotensina II e a norepinefrina, têm sido reconhecidos recentemente como fatores de crescimento celular, levando à hipertrofia dos miócitos restantes e ao aumento da matriz intersticial cardíaca, com proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno. A estimulação de fibroblastos parece ser predominante em relação à hipertrofia dos miócitos, pois o miocárdio que sofre remodelação na insuficiência cardíaca contém mais fibroblastos do que miócitos. Além disso, a angiotensina II também tem efeito sobre a remodelação vascular, levando à hipertrofia das células musculares lisas da parede vascular. Portanto, o aumento dos níveis plasmáticos de angiotensina II, presentes nos pacientes com insuficiência cardíaca, leva a importantes alterações na vasculatura periférica e na complacência dos vasos.

Em contraste aos efeitos da norepinefrina e angiotensina II, o fator atrial natriurético tem efeitos antiproliferativos. O aumento da produção local de cininas, após a administração de inibidores da enzima conversora da angiotensina, parece ter também efeito antiproliferativo, agindo favoravelmente na remodelação vascular.

A progressão da insuficiência cardíaca está, sem sombra de dúvida, ligada à ativação neuro-hormonal. Uma vez ativados, esses mecanismos exercem efeitos deletérios diretos sobre o coração e a vasculatura periférica, que podem ser independentes das conseqüências hemodinâmicas. Os conhecimentos atuais sobre os efeitos desses neuro-hormônios sobre as remodelações

REFERÊNCIAS:http://www.manuaisdecardiologia.med.br/icc/Fisiopatologia%20ICC.htm

POR: Francisco Kadmo Modesto Silva, Camila Gonsálves, Francisco Rodolpho.